Основной задачей внешней политики России на востоке были борьба за овладение Волгой и ликвидация враждебных татарских ханств, которые стали вассалами агрессивной султанской Турции.
Завоевания Поволжья требовали дворянство и стремившееся к берегам Каспия купечество. В 1552 году русские войска овладели Казанью. Среднее Поволжье вошло в состав России. В 1556 году к России было присоединено Астраханское ханство. Границы Российского государства достигли Терека и Яика. К России добровольно присоединились Башкирия и Кабарда.
В 80-х годах XVI века в результате походов Ермака в состав России вошла Западная Сибирь. Здесь были построены Тюмень (1586 г.) и Тобольск (1587 г.).
Ликвидация отсталых монголо-татарских ханств принесла народам Поволжья, Приуралья, Северного Кавказа и Сибири более высокие формы общественных отношений, земледелия, ремесла и более высокую культуру.
России был жизненно необходим выход к Балтийскому морю. Она владела частью побережья Финского залива, но ей нужны были протореннык пути к незамерзающим гаваням. В 1558 году началась Ливонская война, целью которой была борьба за Балтику. Русские войска овладели Нарвой и к 1560 году при поддержке латышей и эстонцев разгромили Ливонский орден, господствовавший в Прибалтике.
Однако война с Ливонией вскоре переросла в борьбу с выступившими против России сильными европейскими государствами - Литвой, Польшей, Данией и Швецией. В 1563 году русские войска освободили Полоцк. Белорусы с радостью встретили русских ратных людей. В ходе войны произошло объединение Литвы и Польши. Начались набеги крымских татар на Москву.
Войска султанской Турции сделали попытку занять Астрахань и продвинуться в глубь России. Все это крайне осложнило обстановку. В 1579 году перешли в наступление польско-литовские войска под командованием короля Стефана Батория. Их продвижение было остановлено героической обороной Пскова. Продолжительная и тяжелая война ослабила и разорила Россию. В 1582 году был заключен мир с Польшей, а в 1583 году - со Швецией. Борьба за выход к берегам Балтийского моря не увенчалась успехом.
Итогом экономического и политического развития России в XVI веке явилось преодоление пережитков феодальной раздробленности и укрепление на этой основе централизованного государства, в состав которого вошли многочисленные нерусские народности, населявшие Поволжье, Северный Кавказ, Приуралье и Сибирь. Начавшееся в этот период усиление дворянства сопровождалось ростом крепостнической эксплуатации, национального гнета и дальнейшим обострением классовых противоречий.