Гормональная терапия нашла широкое применение не только при эндокринных заболеваниях, но и во всех клинических дисциплинах. Наибольшее распространение получило лечение глюкокортикоидными препаратами, впервые с успехом примененными в 1949 г. у больных ревматоидным артритом.
Их терапевтический эффект при различных заболеваниях обусловлен высокой биологической активностью и регулирующим влиянием на многие метаболические реакции в организме. Гормоны коры надпочечников играют большую роль в формировании и течении таких патофизиологических реакций организма, как воспаление, реакции общего адаптационного синдрома, в развитии иммунологических процессов. Это позволяет широко использовать их для борьбы с воспалительными реакциями, в качестве иммунодепрессантов в десенсибилизирующих средств, они обладают также противошоковыми и антитоксическими свойствами.
Препараты глюкокортикоидов и АКТГ. Кортизон выпускается в таблетках по 0,025 и 0,05 г в флаконах, содержащих по 10 мл суспензии (в 1 мл суспензии содержится 0,025 г кортизона ацетата). Препарат назначают внутрь в 3-4 приема, в/м 2 раза в сутки. Гидрокортизон (микрокристаллическая суспензия гидрокортизона) выпускается во флаконах - по 5 мл взвеси, содержащей 125 мг гидрокортизона ацетата. При ревматоидном артрите по показаниям вводят 5-25 мг гидрокортизона в зависимости от тяжести поражения интрасиновиально 1 раз в неделю (3-5 инъекций на курс). Гидрокортизона гемисукцинат выпускается в ампулах по 0,025-0,05 препарата с приложением растворителя, вводят внутривенно. Преднизон в 3--5 раз более активен, чем кортизон. Часто эффективен у больных, резистентных к кортизону и гидрокортизону. Выпускается в таблетках по 0,001 и 0,005 г. Преднизолон по действию и активности близок к преднизону. Выпускается в таблетках по 0,005 г и в виде 3% раствора по 1 мл в ампулах. Метилпреднизолон (урбазон) переносится в некоторых случаях лучше, чем преднизолон; выпускается в таблетках по 0,004 г в виде сухого порошка в ампулах по 0,02 и 0,04 г (20 и 40 мг). Урбазон-ретард - драже, содержащие по 4 или 8 мг метилпреднизолона, действуют несколько медленнее. Дексаметазон в 7 раз активнее преднизолона, хорошо переносится и не вызывает задержки натрия и воды а организме; выпускается в таблетках по 0,0005 г и в ампулах по 1 мл, содержащих 0,0004 г препарата. Триамцинолон по действию близок дексаметазону; выпускается в таблетках по 0,004 г.
Эквивалентность доз наиболее часто применяемых глюкокортикоидов следующая; кортизон -25 мг, гидрокортизон - 20 мг, преднизон - 5 мг, преднизолон - 5 мг, триамцинолон - 4 мг, урбазон - 4 мг, дексаметазон - 0,75 мг.
Не утратили своего значения, хотя применяются редко, препараты адренокортикотропного гормона (АКТГ). АКТГ выпускается во флаконах по 40 Ед, вводится в/м каждые б ч; допустимо капельное в/в введение препарата, Синактен - высокоактивный синтетический препарат кортикотропина - выпускается в ампулах, содержащих 0,25 мг препарата, назначается в/м. Синтетические аналоги АКТГ выгодно отличаются от него высокой активностью, отсутствием белковых примесей, возможностью точного дозирования.
Фармакодинамика глюкокортикоидов. Глюкокортикоидные препараты родственны образующимся в организме в физиологических условиях стероидным гормонам, следовательно, от ясного понимания физиологических свойств последних зависит рациональное применение глюкокортикоидных препаратов. Физиологическое и фармакологическое действие АКТГ в основном обусловлено его стимулирующим влиянием на кору надпочечников, приводящим к повышенной продукции глюкокортикоидных гормонов. Фармакодинамическое действие АКТГ и кортикостероидов по конечному эффекту можно считать одинаковым.
Глюкокортикoиды оказывают существенное воздействие на обмен углеводов, белков, жиров, пуринов, воды и электролитов; их влияние на метаболизм зависит от исходного состояния обмена. В физиологических условиях происходят колебания в пределах нормальных величин. На нарушенный обмен веществ АКТГ и глюкокотикоиды оказывают нормализующее влияние. Они усиливают образование гликогена главным образом вследствие повышенного гликонеогенеза, понижают толерантность к углеводам; усиливают белковый обмен, понижают синтез белка и повышают образование аминокислот; активируют обмен жиров в отношении как их всасывания, так и отложения в депо; усиливают выделение хлоридов, калия и фосфора.
Глюкокортикоиды подавляют все проявления местной воспалительной реакции, а также фагоцитарную активность ретикулоэндотелиальной системы и образование антител, уменьшают проницаемость серозных оболочек и сосудов и т. д. Они отличаются сложным влиянием на механизмы свертывания крови, приводя в одних случаях к повышенному тромбообразованию, в других — к кровотечениям; оказывают прямое влияние на иммунологические реакции, являясь иммунодепрессантами. Доказано влияние этих препаратов на ЦНС: в зависимости от дозы препарата и от типа высшей нервной деятельности происходит усиление тормозного или возбудительного процесса. Глюкокортикоиды оказывают прямое воздействие на миокард, могут приводить к возникновению некрозов; они могут также вызывать гипертензию, которая обусловлена задержкой натрия и воды и потенцирующим влиянием ка норадреналин, Действие на желудочно-кишечный тракт проявляется повышением кислотности желудочного сока и продукции пепсина, усилением секреции желез слизистой оболочки кишечника, желчегонным действием; на гемопоэз — эозинопенией, лимфопенией.
Работами Г. Селье доказана огромная роль АКТГ и глюкокортикоидов в защитных реакциях организма. При воздействии на организм необычно сильных раздражителей в результате стимуляции гипофизарно-надлочечниковой системы развивается неспецифическая реакция, названная общим адаптационным синдромом.
Показания, и противопоказания к применению. Разнообразный фармакодинамический эффект глюкокортикоидных препаратов объясняет их широкое применение не только в качестве заместительной терапии при гипокортицизме, но и при многих других патологических состояниях. При назначении АКТГ следует иметь в виду белковую природу препарата, который может сенсибилизировать организм и вызывать тяжелые аллергические реакции.
Глюкокортикоидные препараты должны назначаться в тех случаях, когда имеются жизненные показания: тяжелые обширные ожоги, травмы или обморожения; тяжело протекающие астматическое состояние, сывороточная болезнь и другие проявления аллергии, острая системная красная волчанка, дерматомиозит, пемфигус. Кроме того, назначение глюкокортикоидных препаратов оправдано при ряде заболеваний в случае отсутствия эффекта от обычной терапии (острый ревматизм с поражением сердца; аллергозы, узелковый периартериит, аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и др.). Иногда глюкокортикоиды могут стать препаратами выбора, например, при назначении их в качестве иммунодепрессантов, так как лечение цитостатиками (азатиоприн и др.) вызывает и ряде случаев более серьезные последствия.
Лечение глюкокортикоидами противопоказано при обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелых формах гипертонический болезни, сахарном диабете, острой и хронической почечной недостаточности, тяжелых психческих расстройствах, тромбозах; остеопорозе, вирусных инфекциях, гнойных воспалительных процессах, склонности к обострениям хронических инфекций, беременности. С осторожностью должны назначаться глюкакортикоиды больным в пожилым возрос те и особенно женщинам в период менопаузы. Однако если глюкокортикоиды необходимо применить по жизненным показаниям, все противопоказания становятся относительными; одновременно с глюкокортикоидами назначается соответствующая терапия сопутствующего заболевания.
Тактика лечения. Глюкокортикоидная терапия всегда проводится под контролем врача, при постоянном наблюдении за больным и лабораторном контроле.
Вопрос о выборе препарата решается в каждом конкретном случае с учетом характера патологического процесса, наличия осложнений, сопутствующих заболеваний и особенности фармакодинамики. Следует учитывать индивидуальную чувствительность больного к тому или иному препарату. При неэффективности глюкокортикоидов иногда с успехом могут быть применены препараты кортикотропипа. Различия в реакциях больных на гормоны, вероятно, связаны с особенностями их обмена веществ и различным функциональным состоянием гипофизарно-надпочечниковой системы.
Дозы и способ применения глюкокортикоидов определяются также индивидуально. Физиологическая выработка кортизола у взрослого человека составляет 25-30 мг в день. Фармакологически эффективными оказываются значительно более высокие дозы. Они зависят, в частности, от состояния у больного функции печени и почек, от чувствительности тканей к глюкокортикоидным гормонам. Кроме того, по мере их применения уменьшается выработка собственных АКТГ и глюкокортикоидов, что оказывает влияние на эффективность вводимых препаратов. Учитывая суточный ритм функциональной активности коры надпочечников, рекомендуется наибольшую дозу вводить утром. Снижение суточной дозы начинают с отмены вечерней дозы препарата. Меньшая доза глюкокортикоидов назначается лицам старше 60 лет.
Быстрота наступления эффекта и его продолжительность зависит от способа введения препарата. При назначении внутрь требуется меньшая по сравнению с внутримышечным или внутривенным введением доза гормонального препарата. Для получения быстрого эффекта (кардиогенный шок, острая надпочечниковая недостаточность) глюкокортикоиды вводят в/в. Способ введения препарата зависит и от особенностей заболевания. Так, у больных бронхиальной астмой во многих случаях наилучший эффект при минимуме побочного действия оказывает ингаляционное применение глюкокортикоидов. У больных ревматоидным артритом преимущественное поражение 1-2 суставов диктует местное внутрисуставное введение гормональных препаратов. При некоторых заболеваниях желудочно-кишечного тракта рекомендуется парентеральное назначение глюкокортикоидов или их введение в прямую кишку в виде свечей или микроКЛИЗМ.
При длительной глюкокортикоидной терапии показано прерывистое назначение препаратов (двойная суточная доза через день и т.п.), позволяющее получить терапевтический эффект при меньшем угнетении гипофизарно-надпочечниковой системы и более редких побочных реакциях.
Лечение глюкокортикоидами начинают обычно с полной эффективной для больного дозы и дают ее до достижения стойкого клинического эффекта, после чего постепенно уменьшают. Чем длительнее было лечение и чем большие дозы применялись, тем медленнее должно происходить уменьшение суточной дозы.
Профилактика осложнений. Побочные явления при лечении глюкокортикоидами возникают часто (от .20 до 100% случаев, по данным разных авторов). Они чаще развиваются в пожилом возрасте, особенно у женщин в период менопаузы, и при длительном лечении глюкокортикоидами. Характер осложнений зависит от особенностей препарата. Так, лечение АКТГ в связи с антигенными свойствами препарата может привести к аллергическим реакциям, вплоть до анафилактического шока; кортикотропин вызывает большую задержку натрия и воды, обеднение тканей калием, гипертонию, чаще других препаратов вызывает гипертрихоз, пигментацию и угри.
Описаны разнообразные осложнения при лечении глюкокортикоидами. К ним относятся: эндокринные и обменные нарушения (кушингоидизм, атрофии коры надпочечников, сахарный диабет, гипотиреоидизм, гипертиреоз, задержка натрия и воды, гипокалиемия, отрицательный баланс азота и кальция), сердечно-сосудистые (гипертензия, тромбозы и эмболии, инфаркт миокарда, васкулиты) и желудочно-кишечные (метеоризм, боли в подложечной области, пептические язвы с наклонностью к кровотечению и прободению) расстройства, нарушения со стороны кожи (угри, гирсутизм, striae) и нервно-психической сферы (эйфория, депрессия, раздражительность, бессонница, острые психозы, эпилептические припадки). Ухудшается заживление ран, понижается сопротивляемость инфекции, возникают гнойные воспалительные заболевания, патологические переломы костей (за счет остеопороза). Возможно появление в процессе лечения резистентности к гормональным препаратам.
На поздних стадиях лечения может развиться синдром гиперкортизонизма у больных с подавленной активностью гипофизарно-надпочечниковой системы. Этот синдром обычно развивается в результате избыточного содержания в крови стероидных гормонов и проявляется острыми болями в мышцах, костях и суставах, кожной гиперальгезиней, быстро нарастающими отеками, высокой температурой тела, выраженным округлением лица, эйфорией, бессонницей, раздражительностью, гипертензией. Хронический гиперкортизонизм проявляется эмоциональной неустойчивостью, плаксивостью, повышенной утомляемостью, мышечными и суставными болями. У ряда больных, получающих глюкокортикоиды развивается быстрая утомляемость, резкая слабость проксимальных отделов мышц ног; миопатии чаще возникают при применении триамцинолона.
Участились случаи асептического некроза костей в результате глюкокортикоидной терапии. У детей и подростков она вызывает задержку роста.
Большинство побочных явлений, наблюдающихся при лечении АКТГ и глюкокортикоидами, имеют транзиторный характер и быстро проходят после уменьшения доты препарата или его отмены. Однако при длительном лечении заболеваний, не позволяющих уменьшить дозу вводимых препаратов или прервать лечение, возможно появление серьезных осложнений, которые превращаются в сопутствующие заболевания (стероидный диабет, стероидный туберкулез, язвенная болезнь и т. п.) и требуют специальной терапии.
Следует особо подчеркнуть частое обострение хронических латентно протекающих инфекционно-воспалительных заболеваний на фоне длительной глюкокортикоидной терапии. Как правило, при этом инфекционно-воспалительный процесс протекает скрыто: его единственными симптомами могут быть ухудшение течения основного заболевания при адекватной глюкокортикоидной терапии и нарастающая интоксикация. Нарушение иммуногенеза приводит к появлению новых очагов инфекции, учащению грибковых поражений.
В связи с опасностью осложнений при глюкокортикоидной терапии должны соблюдаться профилактические меры. Больные, длительно получающие глюкокортикоиды, должны находиться на диспансерном учете. Им назначают диету с ограничением поваренной соли и жидкости, богатую белками и витаминами.
Надо стремиться к тому, чтобы не превышалась поддерживающая доза препарата, эквивалентная 10 мг преднизолона. Следует попытаться уменьшить поддерживающую дозу, одновременно назначив другие медикаменты и методы лечения. Например, сочетать лечение глюкокортикоидами и нестероидными противовоспалительными и аминохинолиновыми препаратами больных ревматоидным артритом, глюкокортикоидами и бронхорасширяющими средствами, инталом - больных бронхиальной астмой.
Больные, длительно получающие глюкокортикоидные препараты, должны обследоваться не реже чем 2 раза в год. Следует наблюдать за их психическим состоянием, измерять АД, диурез, взвешивать, исследовать сахар в крови. Для выявления и последующей профилактики обострения бронхолегочной инфекции перед назначением глюкокортикоидной терапии проводят рентгенологическое исследование органов грудной клетки, а при длительном лечении делают повторные рентгеновские снимки.
В связи с возможностью осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, в частности бессимптомно протекающих язв желудка, требуется тщательно собирать анамнез у больных, нуждающихся в лечении глюкокортикоидами, в отношении диспепсических жалоб и наличия язвенной болезни, а в процессе длительного лечения прибегать к рентгенологическому исследованию. Для профилактики желудочно-кишечных осложнений назначают щелочи. При повышенной кислотности желудочного сока гормональное лечение проводят на фоне специальной диеты с исключением сокогонных пищевых продуктов, назначения щелочей и препаратов атропина.
При травме, операции, острой инфекции или другой стрессовой ситуации больные, длительно получающие или получавшие ранее глюкокортикоиды, нуждаются в увеличении дозы (не менее чем в 2 раза) или возобновлении их приема, поскольку защитная функция коры надпочечников в этих условиях может оказаться недостаточной.
Таким образом, глюкокортикоидная терапия должна проводиться только по строгим показаниям и при обязательном врачебном наблюдении за ходом лечения.